多巴胺失衡的救星？科學家意外發現KOR阻斷劑可能翻轉腦部疾病治療

最近有個研究，好像是針對大腦裡多巴胺那種平衡問題，找到了某種也許有效的修正方式。聽說他們用了能阻擋κ鴉片受體（KOR）的藥物，在帶有一種比較少見基因突變的小鼠身上測試，就是那類多巴胺會漏得比較兇的狀況。結果這類KOR拮抗劑好像把那個漏的情形減少了不少，行為看起來也慢慢回到正常，至少觀察起來沒之前那麼明顯異常。

其實這方法有趣的是，如果小鼠本身沒帶那種特定突變，那吃這藥好像也不太影響牠們，所以有人猜想如果真的未來用在人身上的話，副作用或許不會太明顯，但還要再觀察才準確。有些說法提到，像注意力缺陷、雙相障礙跟自閉症這一大類和多巴胺訊號混亂有關的狀況，也許未來能從這條線索找到其他治療選擇——但現在還不能說一定適合所有情境。

不過，講到多巴胺，其實它就是由酪氨酸轉換而來，是一種很小分子的神經傳導物質吧。它在調控心情、動作以及動機那些事情都占著很重要位置，連專注力和記憶力等認知功能都扯得上邊。但腦袋裡面，多巴胺怎麼流動、什麼時候該快點結束效應，都不是單靠單一路徑，有不少互相配合的調節機制。例如，一旦神經細胞釋放出多巴胺，要趕緊結束訊號，就得靠所謂“運輸蛋白”把它收回去。這樣才不會讓訊號拖太久，但事實上每個步驟中可能都有小地方可以出錯，大概就形成了前述那些疾病風險。

總之，目前看起來KOR拮抗劑在某些特定的小鼠模型下效果挺明顯，但離廣泛應用還有段距離。如果後續研究進展順利，也許將來可以提供一些新方向。不過實際操作還是要看更多證據怎麼說。

有些研究人員最近在討論一種叫KOR的受體，說不定將來對那些腦部訊號出現異常的人會多一點治療上的選擇。像是多動症、思覺失調、躁鬱、自閉症還有物質濫用……這些病裡頭，大家都注意到多巴胺系統好像不太正常。只是現在能用的藥物，大致上都是要嘛壓制，要嘛加強多巴胺作用。最常聽到的大概就是治療注意力不足過動的那幾種興奮劑吧，什麼安非他命之類的，可是副作用讓人很煩，有的人甚至會產生依賴。

多巴胺到底怎麼影響我們大腦那些思考、情緒或獎勵系統？科學家一直在想辦法要不要換個角度處理它。前陣子在Molecular Psychiatry這本期刊上，有佛羅里達大西洋大學和其他單位合寫的一篇文章，他們說發現了一個或許比較安全的新方向，但效果怎樣還要再看後續。有趣的是，這次不是直接針對多巴胺下手，而是一種針對KOR蛋白的小分子。

至於鴉片類藥物，不少人知道它們止痛很厲害，但其實也跟大腦愉悅反應扯上關係，就是因為它們可以讓多巴胺訊號變得比平時強很多。所以有人用了以後就會一直想再來一次，到最後也可能成癮。不管是身體自己產生的還是外來非法的鴉片分子，它們最終都會跑去找所謂的「受體」結合，用行話講就是「訊號傳遞蛋白」。但這裡面細節其實滿複雜，也不是每個人反應都完全一樣。

回到剛剛那個新方向，如果將來針對KOR做點調整，也許能幫助某些跟多巴胺異常有關的大腦疾病。不過目前看來只能說初步結果蠻值得期待，但距離真正臨床應用還有不少路要走。

說到鴉片類受體，其實種類還不少，大家可能常聽到的只是一部分。最近有個研究，好像就挑了其中一種，叫KOR（這名字有點拗口），主要關注它跟多巴胺之間的關係。根據目前的理解，這個KOR如果被啟動，好像會讓突觸裡頭的多巴胺變少——不只是抑制釋放，還會讓多巴胺轉運蛋白變得比較容易拿來用，所以整個訊號就安靜下來。有趣的是，他們不是去刺激這個受體，而是反過來用藥把它擋住。

那有人就問啦，如果這樣做，是不是等於會讓多巴胺提升？結果會不會搞到像上癮一樣？Randy D. Blakely博士（好像在FAU腦科學研究中心當負責人）就說，其實這要看情況。就是說，到底原本造成問題的事件，究竟是讓多巴胺高起來還是壓低了。如果本來就已經很低，多一點可能沒什麼，但如果早就太高，那狀況又不一樣。感覺事情沒那麼單純，也許每個案例都得重新評估才行吧。有時候細節很多，也未必一下子能弄明白全部，就像新聞裡講得也常有模糊地帶。

有那麼一群人，他們身上帶著一種很少見的基因變異，名字好像叫DAT Val559。大概可以想像，本來應該像吸塵器一樣把多巴胺從神經突觸裡「吸」回來的蛋白質，突然變得有點漏水——與其說是清理，不如說成了個滴滴答答的小水龍頭。多巴胺就這麼慢慢地滲出來，和原本設計完全不一樣。

有人會以為，既然多巴胺一直漏進突觸，那應該會讓人特別容易上癮吧？但Blakely倒是提過，這種持續又微弱的洩漏，其實和那種瞬間飆升（會帶來愉悅感、潛在成癮）的情況差很多。因為當多巴胺像細雨般灑下時，大腦細胞反而難以察覺正常那些快速的多巴胺高峰；也就是說，那些調控思緒或情緒的精細訊號，好像就被稀釋掉了。

順帶一提，有這種DAT Val559基因變化的人，有一些被診斷出注意力不集中、疑似自閉症光譜或者邊緣型人格等等。不過這類描述還挺模糊的，也許只是部分案例觀察到。

後來他們想到，如果能用KOR阻斷劑（據說是一類藥物）看看，是不是可能減緩這種「漏水」問題？據說研究結果初步看起來還不錯。有團隊早在十多年以前，就把這個突變加到老鼠身上去試驗——那些老鼠行為確實有些異常，有點對應到某些認知或強迫症狀，而且男女老鼠表現不太一樣。

再往下走，他們給這些小鼠用了作用比較久的一種KOR拮抗藥，發現能讓突變蛋白在細胞表面的表現下降。等於說，多巴胺從那裡流出去的機率減少了，不太容易再刺激到受體，那些原本出現的行為偏差也有一定程度改善。

Felix P.講過一句話印象挺深：「只要DAT這東西在表現量、活性或抑制方面稍微有點問題，大腦裡頭多巴胺可用狀態就亂套了。」精神科醫師平常描述的不專注、強迫傾向或情緒反應異常，好像都和這有關聯。不過目前看來，還需要更多證據才能畫下定論。

Mayer 博士，好像是 Blakely 實驗室以前的博士後研究員，現在搬去哥本哈根大學當老師了。KOR 這東西，只要把它擋住，他們在小鼠身上好像就找到了某種能修正問題的方法，不過也還沒說很確定啦。那個 DAT 基因突變，大概只有極少數人才有，所以這一發現是不是很快能幫到很多人，Blakely 自己也覺得，意義可能有限。只是，他們自己加上一些其他團隊，有發現 DAT 這蛋白質在細胞裡會被好幾條路徑調節，也不能說完全沒用吧。有時候想想，生物裡頭很多事情都不是單一路線決定的。

有些時候啊，如果某一條多巴胺通路出現點什麼變動，好像就會影響人的行為，然後那些和釋放多巴胺或者它怎麼發揮作用相關的調節方式，也大概都可能牽扯進來。不過，Blakely這個名字我有印象——他提過，KOR拮抗劑或許對部分狀況是有幫助的，可要是哪天病人的問題根本不是多巴胺信號失調，那麼封鎖KOR反而說不定會帶來相反的效果。其實這種藥物是不是適合，每次討論起來都得看症狀背後到底是什麼在作怪。有時候大家還會爭論很久，因為原因不像表面那麼單純。

關於多巴胺的變化，這一點好像才算是整個問題的重點吧，因為到底是哪種多巴胺上的波動牽涉到這類疾病，大家還沒完全講清楚。話說回來，其實在他們測試過的那些行為裡，有正常運作DAT蛋白的小動物，好像吃到那個KOR拮抗劑時，劑量就算用到一般會有效果，大部分觀察下來也沒有什麼明顯反應。這樣看起來，好像某種程度上有被保護住，不太容易出現副作用？但也不是絕對啦，也許換個條件又會不一樣。總之目前看到的，就是有DAT功能正常的小鼠，遇到那幾種藥，大致表現得還滿穩定，大概可以說是有些抵抗力。

有些研究人員好像覺得，未來如果繼續針對KOR阻斷劑多做一點功夫，或許能為那種腦部狀況有異常的人，帶來比現有治療方法還多一點的選擇。只是這裡面其實還有一些細節——像是那個被稱為DAT Val559的突變，好像會讓行為表現因性別出現差異，不過在老鼠身上，他們發現用KOR阻斷劑之後，無論公母，都各自出現了改善；這樣看起來，也許KOR這個方向，不至於被性別限制住。不過話說回來，目前觀察到的效果主要還是在小動物身上，人類會不會也是這樣，就很難說了。

有人說，像是DAT Val559這類蛋白質的基因變異，即便出現頻率不高，也許還是能給比較常見的疾病機轉帶來一些線索。好像Sammanda Ramamoorthy教授在某次討論時有提到這點，他人在維吉尼亞聯邦大學藥理和毒理學領域待了不少時間。

這項研究其實參與的人也挺多的。有些人名字有點難記，比如Adele Stewart，她應該是在FAU施密特醫學院和Stiles-Nicholson腦科學中心兩邊跑；還有Durairaj Ragu Varman博士、Lankupalle D. Jayanthi博士，好像都跟維吉尼亞那邊有關係。北達科他大學那組則包括Amy E. Moritz、James D. Foster和Roxanne A. Vaughan三位——嗯，都是生物醫學領域的專家吧。

德州聖安東尼奧健康科學中心也派出了Anthony W. Owens跟Lynette C. Daws（她頭銜後面多個Ph.D.），感覺團隊橫跨好幾個地區。至於FAU施密特醫學院那邊，除了前面提過的Adele Stewart外，似乎還有Raajaram Gowrishankar博士，以及Michelle Velez、Kyria Wickham、Hannah Phelps、Rania Katamish和Maximilian Rabil等人。

總之，看下來陣容規模不算小，各自背景不同，可能讓結果更立體。不過說真的，有時候這種跨校合作，每個人的貢獻或許會隨著狀況調整，也不是每次都明確分工啦。有一件事倒是沒什麼爭議——這些基因變化，就算在群體裡只佔很少一部分，大概仍舊可以為理解神經傳導的一些複雜問題提供新的切入角度。會不會真如推測所言對臨床有所啟發？目前看起來還需要更多觀察才知道。

這篇研究背後的資金來源好像有點複雜，主要是奧地利科學院提供的某個獎學金給了Mayer，還有BBRF那邊的年輕學者計畫支持Stewart。美國NIH也參了一腳，不同項目分別給了Foster、Vaughan、Daws、Blakely以及Ramamoorthy和Jayanthi。他們這次的報導似乎是Gisele Galoustian寫的，聯絡資訊看起來在FAU那裡。圖片嘛，好像就是Neuroscience News那邊提供。

關於原始論文，其實大家都能免費查閱，名字挺長：「Kappa opioid receptor antagonism restores phosphorylation, trafficking and behavior induced by a disease-associated dopamine transporter variant」。簡單說，就是在分子精神病學領域發表的一篇東西。

要說內容，大致上就是：多巴胺訊號異常跟精神分裂症、躁鬱、自閉症類群障礙、物質濫用，甚至注意力不足過動症等問題都有點牽連。有趣的是，目前治療似乎不是太理想，比如ADHD常見的那些藥——其實是安非他命類或利他林（應該大部分人聽過），但這些藥物本身又有不小成癮風險。於是，他們就想找一種比較不會讓人產生依賴感的新方法，特別針對多巴胺相關的大腦狀況。

這裡面用到了一種帶有人類基因變異的小鼠模型，有一種叫DAT Val559的轉運蛋白變異，以前在一些ADHD、自閉或躁鬱患者身上發現過。這種變異使得多巴胺出現反常外流（ADE），而且只要用剛才提到那些藥就能擋住。不過，在科學家眼中，多巴胺神經元本身也帶著κ-阿片受體，而這些受體似乎能調節多巴胺釋放和清除。所以，有人懷疑，如果針對κ-阿片受體動手腳，是不是也能修正被DAT搞亂的多巴胺訊號？

結果呢？他們發現，一旦刺激κ-阿片受體，在普通小鼠裡可以看到DAT蛋白表面表現和Thr53磷酸化增強，但Val559突變的小鼠本來就一直處於這種「開啟」狀態。如果換個方式，用κ-阿片受體拮抗劑去阻斷它，小鼠腦片中的DAT功能居然又回到了近似正常水平。比較妙的是，他們進一步做活體實驗時發現，不僅多巴胺釋放恢復，那些只在特定性別小鼠中出現的不尋常行為也被糾正了不少。

所以啦，就目前看起來，κ-阿片受體拮抗劑因為成癮風險低，加上這次模型算是貼近人類疾病，有理由認為它可能成為治療相關腦部失調的一條新路。不過，距離真正臨床應用還有很多細節沒弄清楚，只能說初步證據指向一個方向。